La disponibilità delle interleuchine-2, fattore di crescita dei linfociti T, è stata essenziale per lo studio della biologia delle cellule T. Si è resa disponibile nella forma ricombinante nel 1984/85 ed è stata utilizzata per la prima volta per la produzione di cellule T antitumorali nei topi. Semplicemente l’aggiunta di IL-2 nei tumori murini o nelle colture cellulari in vitro portava alla crescita di linfociti infiltranti il tumore (TIL). Questa crescita determinava la rapida distruzione di cellule tumorali in vitro. Inizialmente gli studi si sono concentrati in modelli murini in vitro e successivamente in vivo. I linfociti infiltranti il tumore hanno mostrato un’alta efficacia verso micrometastasi a dosi più basse rispetto ad altre cellule antitumorali aspecifiche come le cellule killer attivate da linfochine (LAK). Si notò inoltre che l’aggiunta di ciclofosfamide ad alte dosi o l’irradiazione total body prima della somministrazione determinava la regressione di tumori murini più grandi. I primi trials clinici sui pazienti furono effettuati nel 1988. Essi mostrarono che TIL e IL-2 da soli avevano attività modesta ma un pre trattamento con ciclofosfamide determinava regressioni maggiori nel trattamento del melanoma. Una importante scoperta è stata successivamente Il ritrovamento di antigeni tumorali su cui agiscono le cellule TIL. Inizialmente le cellule T venivano indirizzate contro le normali proteine specifiche dei melanociti come MART-1, tirosinasi e gp100. Tuttavia i pazienti trattati con cellule T che si dirigevano verso questi antigeni, hanno avuto effetti collaterali quali uveite, sordità e vitiligine. Tali effetti non si verificano nella terapia con cellule TIL. Si è scoperto pertanto che esse si dirigono verso neoantigeni. Infine si è anche chiarito che TIL era specifico per il paziente ed avrebbe dovuto essere generato in maniera differente per ogni paziente perché i profili di mutazione del tumore nei melanomi raramente si sovrappongono. Inoltre le poche mutazioni condivise come le mutazioni BRAF e V600E nel melanoma si sono dimostrate scarsamente immunogeniche e TIL in genere non mostrava alcuna reattività. Infine la presenza di un numero maggiore di potenziali neoantigeni era associato a risposte cliniche migliori.

La ricerca ha anche evidenziato l’importanza dell’immuno soppressione dell’ospite prima della terapia con TIL. Nei topi la pre-irradiazione agiva con tre differenti meccanismi che miglioravano l’efficacia di TIL:

·        Ha esaurito l’azione di cellule T regolatrici dell’ospite

·  L’esaurimento del conteggio complessivo dei linfociti ospiti ha determinato la produzione di citochine omeostatiche come IL-7 IL-15 che servono a ripristinare il conteggio dei linfociti

·    Le radiazioni e la chemioterapia hanno danneggiato le barriere mucose determinando livelli più elevati di ligandi per recettori, in particolare il lipopolisaccaride (LPS). Questi ligandi servono a stimolare in maniera specifica le cellule che rappresentano l’antigene.

Il ruolo della IL-2 sistemica nella terapia con TIL è ancora oscura. Nei topi IL-2 chiaramente aiuta TIL. Si pensa che in vivo aumenti lo sviluppo di TIL, ma sembra anche importante come regolatore delle cellule T. È anche un potente induttore della secrezione di IFN-gamma che regola la processione degli antigeni tumorali.

Le opzioni terapeutiche per la terapia del melanoma metastatico sono aumentate negli ultimi 20 anni. L’obbiettivo e come usarli ed in che ordine. L’orientamento attuale è che vengano usate prime le opzioni potenzialmente curative (immunoterapia). La terapia TIL ha sicuramente mostrato un aumento della sopravvivenza nei pazienti con metastasi da melanoma, tuttavia ulteriori studi sono in corso per migliorare le opzioni terapeutiche associando la TIL con altre forme di terapia.

Bibliografia

Mei Li M Kwong, James C Yang, Lifileucel: FDA-approved T-cell therapy for melanoma, The Oncologist, Volume 29, Issue 8, August 2024, Pages 648–650, https://doi.org/10.1093/oncolo/oyae136

Dott. Mariano Saviano - Specialista in Dermatologia e Venereologia – Coordinatore Gruppo Adecanews ADECA

Dott.ssa Flora De Natale - Specialista in Dermatologia e Venereologia - Vicepresidente ADECA