Negli ultimi anni i risultati migliori della farmacologia si sono ottenuti grazie all’immunoterapia. Sia nel trattamento di malattie dermatologiche che di patologie neoplastiche si sono ottenuti risultati rilevanti. L’osservazione, però, che tali terapie non danno risposte univoche, hanno spinto i ricercatori a studiare i possibili fattori che influenzano in maniera positiva o negativa la risposta immunitaria. In particolare, la variabilità della risposta dei pazienti agli anticorpi diretti contro la proteina 1 per la morte cellulare programmata e l’antigene 4 dei linfociti T citotossici (CTLA-4/87 1/872) è dovuta a svariati fattori biologici: variabilità genetica, differenze mutazionali nelle cellule tumorali, microbiota intestinale.

In particolar modo si è visto che le differenze del microbiota intestinale influenzano le risposte alle terapie antitumorali (chemioterapie ed immunoterapie). Studi sui ratti hanno dimostrato che trattamenti antibiotici che distruggono il microbiota intestinale determinano la mancata risposta alla chemioterapia in alcune forme di cancro del seno e del colon retto. Numerosi studi dimostrano che il microbiota gioca un ruolo fondamentale nel modulare la risposta immunitaria determinando il successo o meno del trattamento. Un esempio illuminante è dato dalla perdita dell’attività terapeutica dell’anticorpo monoclonale ricombinante anti CTL4-4 19 D9 contro il sarcoma dopo terapia antibiotica ad ampio spettro per sterilizzare l’intestino.

Sivan et al hanno dimostrato che i Bifidobatteri erano abbondanti nei topi che mostravano una crescita ridotta dei melanomi ed un miglioramento dell’attività immunitaria dei linfociti T citotossici. La supplementazione con Bifidobacterium brevis o longum nei topi riduceva la crescita del melanoma e migliorava la risposta T citotossica. In realtà antigeni specifici, derivati da peptidi di batteri intracellulari, possono essere presentati ai leucociti umani e poiché tali antigeni sono presenti sulla superficie di cellule del melanoma, viene innescata una risposta immunitaria.  Tutti questi studi supportano l’idea che il microbiota intestinale giochi un ruolo guida nel favorire la risposta della immunoterapia.

La viroterapia oncolitica è un approccio promettente nell’immunoterapia oncologica. La combinazione con l’immunoterapia evita infatti la resistenza del tumore al trattamento. L’eradicazione immunomediata attraverso gli adenovirus oncolitici è una strategia promettente per affrontare i limiti dell’immunoterapia. Nonostante l’evidenza del ruolo del microbiota intestinale nell’adiuvare la risposta immunoterapica in vari tipi di neoplasia, non ci sono state sinora evidenze sul loro ruolo nella viroterapia oncolitica.

Il dipartimento di medicina molecolare e biotecnologia mediche dell’Università degli Studi di Napoli “Federico II” ha effettuato uno studio mirato a verificare se l’efficacia del trattamento con adenovirus oncolitico Ad5024-CpG (Ad-CpG) potesse essere influenzato dal microbiota intestinale. In un modello murino singenico di melanoma, Ad-CpG è una versione modificata del virus oncolitico dell’adenovirus Ad 5024 che include l’inserimento di 18 isole CpG immunostimolante. I virus oncolitici funzionano come un cavallo di Troia perché infettano le cellule tumorali provocando una massiva risposta immunitaria dell’organismo contro di essa. Si è osservato che la deplezione del microbiota intestinale dovuta al trattamento con antibiotici ha compromesso la risposta dei tumori cutanei alle terapie con Ad-CpG riducendo l’infiltrazione del tumore da parte delle celluleT, confermando il ruolo dei batteri intestinali nelle risposte antitumorali elicitate da Ad-CpG.

Considerando la capacità di Bifidobatteri di migliorare la funzione killer delle cellule T CD8, è stata valutata la progressione del tumore nello stesso modello di melanoma dopo il trattamento combinato di AdCpG e Bifidobacterium. Infine, per valutare meglio il meccanismo responsabile di questo effetto sinergico, sono state identificati tutti i peptidi derivati dal Bifidobacterium altamente simili a quelli del melanoma murino, valutando il loro possibile contributo all’effetto antitumorale.

Lo studio si è svolto in questo modo: i ricercatori hanno somministrato ai topi effetti da melanoma un antibiotico ad ampio spettro, la Vancomicina. Con la distruzione della flora batterica intestinale si è osservato un crollo dell’attività del virus oncolitico. Successivamente la somministrazione di un cocktail di Bifidobacterium, già presente in commercio, ha mostrato il potenziamento dell’anticorpo monoclonale anti PD-L1 in combinazione con l’attività adenovirale. In seguito è stato analizzato l’intero microbiota dei modelli murino trattati e si è visto che i modelli murini che avevano registrato una regressione del melanoma erano caratterizzati da una copiosa presenza di tre geni batterici specifici (Bifidobacterium, Faecalibaculenum e Lacknospiraceae) rispetto ai gruppi di controllo. Infine per cercare di comprendere il meccanismo di questa sinergia sono stati confrontati frammenti di proteine del melanoma con quelli provenienti dal Bifidobacterium e ne sono state identificate alcune molto simili tra loro. Queste sequenze sono altamente immunogeniche e sono riconosciute dai linfociti T scatenando una forte risposta immunitaria antitumorale. Pertanto, si può concludere, affermando che la forte somiglianza fra antigeni batterici e quelli del melanoma possa essere sfruttata per potenziare l’azione dei virus oncolitici nella terapia del melanoma.

Bibliografia

Bifidobacterium affects antitumor efficacy of oncolytic adenovirus in a mouse model of melanoma. iScience. Tripodi L, Feola S, Granata I, Whalley T, Passariello M, Capasso C, Coluccino L, Vitale M, Scalia G, Gentile L, De Lorenzo C, Guarracino MR, Castaldo G, D'Argenio V, Szomolay B, Cerullo V, Pastore L. 2023 Aug 19;26(10):107668. doi: 10.1016/j.isci.2023.107668. PMID: 37720092; PMCID: PMC10502363.

Dott. Mariano Saviano - Specialista in Dermatologia e Venereologia – Coordinatore Gruppo Adecanews ADECA

Dott.ssa Flora De Natale - Specialista in Dermatologia e Venereologia - Vicepresidente ADECA